桂徐蔚，沙 巍
作者單位：同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫院結核病臨床診療中心，上海市結核?。ǚ危┲攸c(diǎn)實(shí)驗室，上海 200433. DOI：10.7504/nk2015070107
摘要 ：近十年來(lái)，糖尿病患者的不斷增長(cháng)對全球結核病的控制造成了威脅，糖尿病患者代謝紊亂、營(yíng)養不良、免疫功能損害是易并發(fā)肺結核的主要原因，合并糖尿病的肺結核患者癥狀嚴重，病情進(jìn)展迅速，治療效果欠佳，因而有必要在糖尿病和肺結核患者之間進(jìn)行雙向篩選，重視合并糖尿病肺結核患者的早期發(fā)現，早期診斷和規范治療將有助于降低肺結核的發(fā)病率，對全球結核病的控制做出重要貢獻。
關(guān)鍵詞 ：肺結核 ；糖尿病
目前估計，全球有 2.85 億的糖尿病患者，2030 年將達到 4.39 億 [1]，同時(shí)有 960 萬(wàn)至 1360 萬(wàn)的結 核患者，每年死亡 110 萬(wàn)至 170 萬(wàn) [2]。糖尿病患者的不斷增長(cháng)對全球結核病的控制造成了威脅。從 1994 年起實(shí)施的直接督導短程化療 (DOTS) 策略已將肺結核的治愈率提高到 85% 以上，然而該戰略對降低結核病的發(fā)病率的影響并不明顯 [3]。在 20 世 紀早期，糖尿病和肺結核曾引起廣泛關(guān)注，但是隨著(zhù)治療效果較好的藥物相繼被發(fā)現，兩者逐漸被人遺忘。近十年來(lái)隨著(zhù)全球糖尿病患者的增多，糖尿病 和肺結核患者之間的聯(lián)系再次受到關(guān)注，尤其是發(fā) 展中國家糖尿病和肺結核的發(fā)病率將同步增長(cháng)，迫 使我們重新重視這個(gè)問(wèn)題。糖尿病患者的病理生理學(xué)特征 (低 γ- 干擾素水平、肺微血管病變、腎功能 衰竭和微量營(yíng)養素缺乏) 不僅增加罹患肺結核的風(fēng)險而且也導致結核病治療效果欠佳，對合并糖尿病 導致療效不確定的肺結核患者進(jìn)行干預、增加治愈 率是迫在眉睫。
1 糖尿病對肺結核流行的影響
研究表明，全球 5%~30% 的肺結核患者同時(shí)罹患糖尿病 [4-9]。我國兩病并發(fā)率為 16%~24%[10]。從 20 世紀 30 年代起的研究證實(shí)，糖尿病患者肺結核 的發(fā)病率是非糖尿病患者的 3~4 倍 [11-16]。也有研究 表明，合并糖尿病患者耐藥結核的發(fā)病率是非糖尿 病患者的 3.5 倍 [17]。有研究又進(jìn)一步發(fā)現年輕的糖尿病患者結核病的發(fā)病率更高，意味著(zhù)相似的糖尿病患病率在發(fā)展中國家對結核流行的影響更大 [18]。 對個(gè)人來(lái)講，感染人免疫缺陷病毒 (HIV) 可能是結核發(fā)病的最危險因素，但就整個(gè)人類(lèi)而言糖尿病對肺結核發(fā)病的影響更重大。例如，印度的研究表明糖尿病引起的肺結核發(fā)病占14.8%而HIV 僅占3.4%[19]。2 型糖尿病 (T2DM) 較常見(jiàn)，但研究表明，1 型糖尿病 (T1DM) 引起肺結核的發(fā)病率是 T2DM 的 3~5 倍 [20]，這可能是與T1DM 病程長(cháng)，血糖 控制差有關(guān)。肺結核患者合并T2DM具有隱匿性， 不容易被發(fā)現，因而需要常規血糖及糖化血紅蛋白 (HbA1c) 檢查。全世界糖尿病發(fā)病率增長(cháng)將帶動(dòng)肺結核發(fā)病率的增長(cháng)，在發(fā)展中國家尤為明顯。糖尿病與肺結核并發(fā)的順序為糖尿病先于肺結核占 70%~85%，其次為同時(shí)發(fā)現，或肺結核先于糖尿病。
2 糖尿病合并肺結核的遺傳易感性和發(fā)病機制
人白細胞抗原(HLA)在結核病的發(fā)病中可能起重要作用。HLAⅡ類(lèi)基因分子在結合了結核分 枝桿菌的致病性肽后將其遞呈給 CD4 T 細胞，觸發(fā)了由它介導的遲發(fā)型超敏反應。有研究提示 HLADRBI*09基因與肺結核合并T1DM有較高的相關(guān)性，HLA-A2、HLA-B15、DR3、DR6 和與肺結核合并 T1DM 的預后有較強的相關(guān)關(guān)系，DRBI*09 基因在肺結核合并 T2DM 的發(fā)病中起一定作用。細胞免疫在糖尿病和肺結核的發(fā)生、發(fā)展中起著(zhù)重要作用，盡管 T 淋巴細胞介導的免疫增強和細胞毒作用對結核分枝桿菌的繁殖或擴散有抑制和破壞作用，但它同時(shí)也可損傷正常胰島組織和肺組織，這也是糖尿病易繼發(fā)肺結核的重要原因之一。糖尿病患者代謝紊亂、營(yíng)養不良、免疫功能損害是易并發(fā)肺結核的主要原因。有研究表明，糖尿病、糖尿病合并肺結核及肺結核患者外周血 CD8 細胞均明顯高于正常人，CD8 細胞的升高，其細胞毒作用再結合白介素 (IL)-1 可直接導致胰島細胞的損傷，在 T1DM 的發(fā)生發(fā)展中起 重要作用 ；作用于肺靶器官時(shí)，聯(lián)合結核分枝桿菌的索狀因子 (cord factor)，直接破壞肺組織，導致干酪樣壞死及空洞形成。糖尿病患者肺泡巨噬細胞 HLA- Ⅱ類(lèi)抗原 mRNA 的表達降低，導致巨噬細胞 HLA- Ⅱ類(lèi)抗原表達減少，從而導致巨噬細胞識別和遞呈能力下降是引起糖尿病患者好發(fā)肺結核的又一原因 [26]。
3 糖尿病對肺結核臨床表現的影響
研究表明 ：(1) 初治或復治肺結核患者糖尿病的患病率并無(wú)明顯不同 [15]。(2)糖尿病患者和非糖尿病患者合并結核發(fā)病的性別無(wú)明顯差異 [27]。(3) 糖尿病血糖控制良好者并不影響肺結核的臨床表現，控制不良者常起病較重，較急，咳嗽、咳痰、發(fā)熱，盜汗乏力，痰血等癥狀較嚴重，病情進(jìn)展迅速，可短期內出現滲出、浸潤，結核病變容易液化壞死，可很快 形成空洞造成病菌播散。(4)糖尿病患者肺外結核的發(fā)病率要低于非糖尿病患者 [28-29]。 肺結核合并糖尿病患者 X 線(xiàn)胸片及胸 CT多呈大片狀密度增高影，呈浸潤型改變，范圍廣，常侵犯多個(gè)肺野、干酪改變多見(jiàn)、排菌量高，播散明顯，易形成空洞，且以無(wú)壁空洞多見(jiàn)，傳染性強，常易與肺炎、肺化膿癥表現混淆，時(shí)有團塊狀改變與肺癌不易區別，這與糖尿病合并肺結核易形成干酪樣病灶有關(guān)。
4 有必要在糖尿病和肺結核患者間進(jìn)行雙向篩選
4.1 在糖尿病人群中篩選肺結核患者 糖尿病合并肺結核的發(fā)病率非常高，在糖尿病患者尤其是血糖控制欠佳患者中，篩選有助于發(fā)現肺結核患者，肺結核患者中篩選發(fā)現糖尿病的患病率 1.9%~35.0%，在肺結核患者中篩選糖尿病可避免因遺漏糖尿病而造成肺結核患者治療效果欠佳?；颊咴诮Y核的治療過(guò)程中會(huì )出現短暫的應激性高血糖導致過(guò)診糖尿病，因此選擇合適的篩查時(shí)機非常重要。
4.2 在肺結核人群中篩選糖尿病患者 2011年9 月，世界衛生組織 (WHO)、全球抗擊肺結核聯(lián)盟、 世界糖尿病基金會(huì )、國際防癆和肺部疾病聯(lián)合會(huì )與中國疾控中心合作在6所結核病醫院篩查了超過(guò) 9000 例結核病患者，發(fā)現 13% 的結核病患者同時(shí)患有糖尿病，其中 10% 的患者在此前知曉自己患有糖尿病，而 3% 的患者并不知情。上述研究結論推廣 至全國，可以估算出，我國大約 3 萬(wàn)例結核病患者并 不了解自己同時(shí)患有糖尿病。因而，在肺結核患者中進(jìn)行空腹和餐后 2 h 血糖及 HbA1c 的篩查將有助于發(fā)現隱匿的糖尿病，也能提高結核病的治愈率。
5 聯(lián)合治療糖尿病和肺結核
5.1 肺結核合并糖尿病患者糖尿病的治療 許多降糖藥都可以應用。最重要的是促進(jìn)胰島素分泌的磺脲類(lèi)和米格列奈、二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi) (TZD) 和胰島素?；请孱?lèi)及TZD通過(guò)肝臟的細胞色素P450系列酶在肝臟代謝。利福平是 P450 酶的誘導劑一些降糖藥與利福平同時(shí)使用時(shí)血漿濃度明顯降低，異煙肼是一些酶的抑制劑，嚴重影響這些與 CYP2C9 酶代謝有關(guān)的磺脲類(lèi)藥物的血藥濃度，然而一般而言利福平的誘導作用強于異煙肼的抑制作 用，一般利福平和異煙肼聯(lián)合應用能降低降糖藥的血漿濃度 [30-32]。異煙肼和利福平對胰島素代謝的影響目前還不清楚。胰島素可能是在肝臟中通過(guò)胰島 素降解酶 (IDE) 水解連接 A 和 B 鏈的二硫鍵進(jìn)行降 解。其他一些藥物如吡嗪酰胺(PZA)和EMB與降糖藥之間的相互影響也尚未明確，但是氟喹諾酮類(lèi) 尤其是加替沙星會(huì )引起糖代謝紊亂。 綜上，開(kāi)始或停止給予接受口服降糖藥的肺結 核合并糖尿病患者利福平治療時(shí)都應監測血糖。應 用利福平 1 周后其對降糖藥物代謝酶的誘導作用完全顯現，停藥 2 周后消失。二甲雙胍代謝不受利福 平的影響，可能是較好的替代藥物，但是缺點(diǎn)是與其 他抗結核藥物聯(lián)用30%的患者會(huì )感到胃腸道不適 降低治療依從性和效果 [33]。 總之，利福平降低磺脲類(lèi)和 TZD 的血藥濃度， 影響血糖控制，胰島素注射不方便限制了使用，二甲雙胍可能是比較理想的肺結核合并糖尿病的降糖藥物，但尚須進(jìn)一步證實(shí)。
5.2 肺結核合并糖尿病患者結核病的治療 同樣采用 WHO 推薦的標準治療方案，利福平是治療的基石。多數指南建議體重＜ 50 kg 的患者給予利福平 450 mg/d，≥ 50 kg 患者 600 mg/d。根據糖尿病患 者的體重調整藥物劑量，尤其是治療的后期，由于患 者的體重有可能增加，需注意調整。降糖藥物不影響抗結核藥物的血藥濃度。另一個(gè)重要問(wèn)題是糖尿病是否影響肺結核的治療結果。在胰島素用于 T1DM 之前的年代，許多合并肺結核的患者死亡，隨著(zhù) 1922 年胰島素應用于臨床，盡管血糖控制欠佳的糖尿病患者合并活動(dòng)性肺結核治療難度仍然較大，但局面已完全扭轉。最近的研究顯示，經(jīng)過(guò) 2 個(gè)月的治療后糖尿病與非糖尿 病患者的痰菌陰轉時(shí)間差異無(wú)統計學(xué)意義 [34]。但也有研究表明，合并糖尿病的肺結核治療失敗率及病死率都較高 [35]，因而必須加強肺結核患者糖尿病的篩查，嚴格控制血糖，加強血糖監測。也有學(xué)者發(fā)現合并糖尿病的肺結核患者適當延長(cháng)療程能降低復發(fā)率 [36]。由于缺乏高質(zhì)量前瞻性隨機對照開(kāi)放多中心臨床試驗的數據，所以糖尿病對不同類(lèi)型肺結核治療方案的影響有待進(jìn)一步研究。
總之，糖尿病合并肺結核的診治任重而道遠。目前仍有許多問(wèn)題亟待解決，例如 ：(1) 糖尿病病程和血糖控制情況對肺結核發(fā)生的影響。(2)其他結核病危險因素與糖尿病的相互作用。(3)糖尿病對不同類(lèi)型結核的影響，包括肺外結核。(4) 糖尿病和結核耐藥之間的關(guān)系等。我們在不斷探究的同時(shí)重視合并糖尿病肺結核患者的早期發(fā)現，早期診斷和規范治療將有助于降低肺結核的發(fā)病率，對全球結核病的控制做出重要貢獻。
參考文獻：見(jiàn)原文。
